補(bǔ)充NMN的目的是補(bǔ)充NAD。NMN是煙酰胺單核苷酸，NAD是煙酰胺雙核甘酸。因此，很多時(shí)候，盡管化學(xué)分子類型不同，但NMN的實(shí)際效率相當(dāng)于NAD，因此赫曼因公司NMN之父或NAD之父的說法。當(dāng)你不知道NMN和NAD之間的關(guān)系時(shí)，記住：NMN是一種手段，NAD是目的。

1、NMN+與晝夜節(jié)律

NAD+依賴的脫乙酰酶SIRT1已成為晝夜節(jié)律與代謝之間的橋梁，通過連接和調(diào)節(jié)NAD+補(bǔ)救途徑的酶反饋回路和晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路。

NAD+SIRT1實(shí)現(xiàn)了生物鐘的調(diào)節(jié)。SIRT1將BMAL1和PER2去乙?；@與CLOCK的乙?；δ芟鄬?duì)抗，因此SIRT1可以抑制CLOCK- Clockk介導(dǎo)BMAL1 轉(zhuǎn)錄genes。因此,NAD+SIRT1去乙?；钚允艿阶陨硭降挠绊?，從而反過來影響一系列生物鐘相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，包括NAMPT。

許多病理過程都是由生物鐘紊亂引起的，可能來自遺傳或環(huán)境?？傊?，保持生物鐘的正常工作對(duì)維持健康起著重要作用。

2、NMN和神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)發(fā)育過程中， SIRT1在結(jié)構(gòu)上起著重要作用，通過Akt-GSK3通道促進(jìn)軸索生長(zhǎng)、神經(jīng)突生長(zhǎng)和樹枝分支。突觸的發(fā)展和突觸強(qiáng)度的調(diào)節(jié)對(duì)記憶的形成至關(guān)重要，而sirtuins蛋白在生理和損傷后的調(diào)節(jié)過程中起著重要的作用。SIRT1可以以抑制復(fù)合體的形式存在于海馬體中，包括YY1，可以調(diào)節(jié)MicroRNA-134的轉(zhuǎn)錄因子。microRNA-134的分布具有腦特異性，可調(diào)節(jié)CAMP反應(yīng)與蛋白質(zhì)相結(jié)合(CREB)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)。這對(duì)突觸的形成和長(zhǎng)期增強(qiáng)非常重要。

SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用，可能與SIRT1在代謝、抗應(yīng)激和基因組穩(wěn)定性方面的功能有關(guān)。激活SIRT1的藥物可能為治療這些疾病提供了一種有前途的方法。

增加NAD+水平治療癌癥的研究表明，NMNAT3的表達(dá)提高了線粒體NAD+水平，抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；補(bǔ)充NA或NAM可以抑制SCID小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和多器官腫瘤轉(zhuǎn)移。

其原理是：過量的NAD+會(huì)促進(jìn)線粒體呼吸，減少糖酵解，抵消癌細(xì)胞最喜歡的Warburg代謝（比氧化磷酸化更依賴于糖酵解的癌細(xì)胞的能量代謝特性）;增加NAD+還可以增加SIRT1和SIRT6的活性，兩者都可以通過降低-catenin信號(hào)和降低糖酶來抑制腫瘤。

但也存在矛盾和擔(dān)憂：NAD+促進(jìn)DNA修復(fù)和血管生成可能有助于癌細(xì)胞生長(zhǎng)(現(xiàn)有對(duì)野生老鼠的長(zhǎng)期研究沒有任何證據(jù)表明腫瘤增加)。癌細(xì)胞/組織對(duì)化療藥物的敏感性會(huì)隨著PARPS修復(fù)DNA損傷能力的降低而增加。NAD+補(bǔ)充劑在標(biāo)準(zhǔn)癌癥模型中的進(jìn)一步測(cè)試將非常重要。

4、NMN+與肝功能

NAD+信號(hào)通道中的酶可以保護(hù)肝臟免受脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗的影響，這與脂肪肝疾病的發(fā)生有關(guān)。

NAMPT在高脂飲食誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵作用:抑制NAMPT會(huì)使高脂飲食引起的肝脂肪變性更加嚴(yán)重，表達(dá)NAMPT顯著改善肝脂質(zhì)積累；這種調(diào)節(jié)是通過“抑制NAMPT”來實(shí)現(xiàn)的?！鷾p少NAD+→抑制SIRT1→減弱SREBP1的去乙?；鶶REBP1活性降低→FASN和ACC表達(dá)提升產(chǎn)生。

SIRT1及下游目標(biāo)PGC-1a、PSK9和SREBP1保持線粒體功能、膽固醇轉(zhuǎn)移和脂肪酸穩(wěn)態(tài)。SIRT2通過去乙?；姿嵯┐急狒燃っ缚刂铺钱惿籗IRT3控制OXPHOS、脂肪酸氧化、酮生成和抗氧化應(yīng)激；SIRT6控制糖異生。

由于這些通道在肝臟中的重要性，保持NAD+水平對(duì)于保持器官良好的功能至關(guān)重要。正常情況下，由于肥胖和衰老，NAMPT水平下降，CD38水平上升，導(dǎo)致中年穩(wěn)態(tài)NAD+水平下降2倍。

將NAD+水平提高到年輕水平，對(duì)預(yù)防和治療肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH有顯著影響。同時(shí)，它還可以改善葡萄糖穩(wěn)定性和線粒體功能障礙，改善肝臟健康，增強(qiáng)其再生能力，保護(hù)肝臟免受肝毒性損害。

5、NMN+與腎功能

老年腎臟NAD+水平的降低和sirtuin活性的相應(yīng)降低，很大程度上是腎功能和順應(yīng)性隨年齡下降的原因。

通過NAD+補(bǔ)充激活SIRT1和SIRT3，保護(hù)高糖引起的腎系膜細(xì)胞肥大，用NMN治療小鼠，保護(hù)SIRT1引起的急性腎損傷(AKI)。

5-氨基咪唑-4-羧胺核苷能刺激AMPK活性，提高NAD+水平，保護(hù)Sirt3依賴順鉑誘導(dǎo)的AKI。

小鼠補(bǔ)充NAM可以刺激腎臟，保護(hù)前列腺素PGE2的分泌，改善缺血后的腎功能；NAM還可以刺激NAD+合成AKI，抑制順鉑誘導(dǎo) 。

6、NMN和骨骼肌

與年輕的野生老鼠相比，肌肉萎縮和炎癥標(biāo)志物、胰島素信號(hào)和胰島素刺激葡萄糖攝入量下降。用NAD+前體治療老年老鼠可以顯著改善肌肉功能。

用NMN (500 mg/kg/day ip .連續(xù)7天)治療老年老鼠可以通過增加線粒體功能、增加ATP生成、減少炎癥、將糖酵解II肌肉轉(zhuǎn)化為氧化纖維肌肉來逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的有害變化。

7、NMN+與心臟功能

NAD+SIRT3似乎是所有NAD+依賴的信號(hào)蛋白中最重要的：

SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙?；珹TP降低，對(duì)主動(dòng)脈收縮高度敏感，可能是由于線粒體通透性過渡孔調(diào)節(jié)因子Cypd的激活。

SIRT3-KO鼠在13個(gè)月大時(shí)會(huì)出現(xiàn)纖維化和心肌肥厚。隨著年齡的增長(zhǎng)，病情進(jìn)一步惡化，NMN治療可以逆轉(zhuǎn)這種下降。

無論是缺血前30分鐘(500 mg/kg, i.p.)或者在再灌注前和再灌注期間重復(fù)給藥，使用NAMPT過度表達(dá)或NMN治療可以顯著防止壓力過載和缺血-再灌注損傷，使梗死面積減少44%左右。

使用NAD +老年MDX心肌病小鼠的心臟功能也得到了改善。

NAD+前體改善了缺鐵引起的心力衰竭小鼠模型的線粒體和心臟功能。

NAD+前體甚至可以通過激活SIRT3來保護(hù)和恢復(fù)弗里德希的共濟(jì)失調(diào)(FRDA)心肌病小鼠模型的心臟功能達(dá)到基本正常水平。

8、NMN+血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞(EC)衰老是一種結(jié)構(gòu)和功能變化的病理生理過程，包括血管張力紊亂、內(nèi)皮滲透性增加、動(dòng)脈硬化、血管生成和血管修復(fù)損傷、EC線粒體生物生成減少等。

細(xì)胞周期紊亂、氧化應(yīng)激、鈣信號(hào)變化、高尿酸血癥和血管炎癥與EC衰老和血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。許多異常的分子通路與這些潛在的病理和生理變化有關(guān)，包括SIRT1、Klotho、激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。

由于SIRTS與血管衰老的關(guān)系，NAD+在一些研究中，前體NMN的補(bǔ)充和效果得到了體現(xiàn)：

NMN治療老年小鼠(8周內(nèi)每天3000藥物) mg/kg)可恢復(fù)頸動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張(內(nèi)皮功能的測(cè)量方法)，降低主動(dòng)脈波速和彈性動(dòng)脈剛度。

NMN (500 mg/kg/天，水服，持續(xù)28天)對(duì)小鼠的治療取得了顯著的療效:通過增加sirt1-所依賴的毛細(xì)血管密度，老年小鼠的血流和耐力得到了改善。

NMN通過改善老年小鼠年齡引起的血管內(nèi)皮功能障礙和神經(jīng)血管耦合(NVC)反應(yīng)顯著提高了老鼠的認(rèn)知能力，NMN減少了老鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體ROS，恢復(fù)了NAD+、線粒體能量。

增加血管內(nèi)皮中的NAD+水平可能成為增加老年人活動(dòng)能力的潛在療法，可以治療缺血再灌注損傷、傷口愈合緩慢、肝功能障礙、肌肉肌病等血流減少引起的疾病。

9、NMN+與代謝障礙

由脂肪代謝和糖代謝紊亂引起的NMN肥胖，Ⅱ改善型糖尿病和生殖抑制，甚至改善肥胖母親對(duì)雌性后代生殖的不良影響。

10、NMN和DNA修復(fù)

NAD可以修復(fù)DNA轉(zhuǎn)錄酶RNA的遺傳數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，減少端粒的消耗，從而變相延長(zhǎng)端粒的長(zhǎng)度。人體有DNA修復(fù)機(jī)制。有一種酶叫做DNA修復(fù)酶：ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶或核糖基聚合酶(PARP)。

PARP位于各種細(xì)胞核中。當(dāng)自由基和氧化劑損傷細(xì)胞時(shí)，DNA單鏈斷裂，PARP激活。激活PARP使用輔酶I(NAD+)將ADP核糖基作為底物轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白上，產(chǎn)生煙酰胺(Nam),這些目標(biāo)蛋白參與DNA修復(fù)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞生存、染色體重建和基因穩(wěn)定性。[1][2]研究表明，PARP在DNA修復(fù)、重組、細(xì)胞增殖或細(xì)胞死亡等各種癌癥相關(guān)過程中起著積極的治療癌癥的作用。[3]哈佛大學(xué)醫(yī)院的Sinclari博士發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充NMN修復(fù)了輻射對(duì)小鼠DNA的損傷，使其與健康小鼠無異。[4]。NASA也用它來修復(fù)宇航員的DNA，宇宙輻射對(duì)DNA造成了很大的損害。

NAD+PARP是的基礎(chǔ)，即PARP發(fā)揮NAD+的作用，NNM是補(bǔ)充NAD+有效的方法。

肝臟以外的其他組織更依賴于循環(huán)系統(tǒng)輸送的NAM合成NAD。骨骼肌是NAM合成NAD+效率最低的組織，小腸和脾臟是NAM合成NAD+效率最 高的組織。

NMN在某些細(xì)胞表面有膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以直接將NMN轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，因此NMN有兩種進(jìn)入細(xì)胞的方法：

2019年初，通過轉(zhuǎn)運(yùn)體直接進(jìn)入細(xì)胞：nature metabolism的一篇論文證實(shí)了這個(gè)想法。文章發(fā)現(xiàn)，小鼠小腸中有NMN特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，稱為Slc12a8。它是一種氨基酸和多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)NMN有很高的選擇性，與NMN結(jié)構(gòu)非常相似。

通過細(xì)胞膜表面的CD73去磷酸化為NR(通過平衡核苷轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)ENTS)進(jìn)入細(xì)胞，然后通過細(xì)胞質(zhì)的NRK酶催化為NMN，使用進(jìn)入線粒體(線粒體無NRK)。

NAM不僅是NMN的前體，也是NAD+通過NADase活性消耗通過CD38水解的產(chǎn)物。因此，NAD+的合成、利用和再生是涉及細(xì)胞內(nèi)外的NMN/NR→NAD+→NAM→NMN循環(huán)。

在2019年初,nature metabolism的一篇論文證實(shí)了這個(gè)想法。文章發(fā)現(xiàn)，小鼠小腸中有NMN特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，稱為Slc12a8。它是一種氨基酸和多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)NMN有很高的選擇性，與NMN結(jié)構(gòu)非常相似。Slc12a8在小腸中的濃度是其它器官的10-100倍，因此吸收率很高，小腸實(shí)際上是NMN的專用通道。

因此，好的NAD補(bǔ)充方法是腸溶性NMN膠囊，是赫曼因生物技術(shù)公司在京東淘寶上開發(fā)的。有效抵消邊際耐藥性，提高NMN吸收穩(wěn)定性。